ABSTRACT
CONTEXTO: La ICA se define como la aparición rápida o gradual de signos o síntomas de IC, lo bastante graves para que el paciente necesite atención médica urgente que lleva al ingreso hospitalario no planificado o a la atención en el servicio de urgencias. Los pacientes con ICA requieren evaluación urgente y el inicio o la intensificación del tratamiento, incluidos fármacos intravenosos y procedimientos. La ICA es la mayor causa de hospitalizaciones de personas de más de 65 años y se asocia con tasas elevadas de muerte y reingreso. La mortalidad hospitalaria varía entre el 4 y el 10%. La mortalidad al año después del alta puede ser del 25 al 30%, con tasa de reingreso superior a 45%. La ICA se puede presentar como una primera manifestación de la IC (de novo) o, más frecuentemente, como consecuencia de una descompensación aguda de la IC crónica. Comparados con los pacientes con descompensación aguda de la IC crónica, los pacientes con IC de nueva aparición pueden tener una tasa más alta de mortalidad hospitalaria, pero las tasas de mortalidad y reingresos después del alta son más bajas. Factores extrínsecos pueden precipitar, pero no causar la ICA en pacientes con disfunción cardiaca preexistente. La gravedad clínica y la evolución en el hospital están determinadas por la compleja interacción entre los factores precipitantes, el sustrato cardiaco y las comorbilidades del paciente. El proceso diagnóstico de la ICA comienza en el momento del primer contacto médico y continúa durante las fases iniciales, a efectos de identificar la presentación clínica, diagnosticar y tratar en el momento oportuno las posibles causas, los factores desencadenantes y las comorbilidades que pudieran suponer riesgo para la vida. Además de los signos clínicos, el proceso diagnóstico incluye ECG y la ecocardiografía, siempre que sea posible. Pueden hacerse pruebas adicionales como radiografía de tórax y ecografía pulmonar para confirmar el diagnóstico de ICA. Se deben medir las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético (BNP, NT-proBNP o MR-proANP) cuando el diagnóstico sea incierto. Las concentraciones normales de péptido natriurético hacen poco probable el diagnóstico de ICA. Se pueden describir cuatro presentaciones clínicas con algunos solapamientos entre ellas: 1. Insuficiencia cardiaca en descompensación aguda 2. Edema pulmonar agudo 3. Insuficiencia ventricular derecha aislada 4. Choque cardiogênico. MÉTODOS: Para dar respuesta a la pregunta propuesta, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed, CENTRAL (Cochrane), y de la Biblioteca Médica de Salud (BVS), utilizando tesauros (MeSH), así como términos libres sin limitaciones por edad, sexo, año de publicación, tipo de estudio, ni idioma. Se utilizan las siguientes palabras clave: acute heart failure, acute descompensated heart failure, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica descompensada, LCZ696, ARNi, sacubitrilo, valsartán, sacubitrilo/valsartán. Para los aspectos económicos se utilizaron los siguientes términos: acute heart failure, sacubitrilo/valsartán, cost analysis, cost effectiveness, cost utility, cost benefit, economic evaluation, budget impact, health technology assessment en las bases de datos de Pubmed, y BVS. RESULTADOS: Se evaluaron tanto de forma conjunta como separada los desenlaces de mortalidad y rehospitalización. En su evaluación en conjunto, la mortalidad por todas las causas o rehospitalización por insuficiencia cardiaca o implantación de dispositivo de asistencia ventricular o el ingreso a lista de espera para trasplante cardiaco, S/V fue superior a enalapril en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca aguda (de novo o con empeoramiento de insuficiencia cardiaca crónica) con fracción de eyección ≤40%, con diferencia estadísticamente significativa. De igual forma, al analizar el desenlace compuesto simplificado de muerte por causas cardiovasculares o rehospitalización por insuficiencia cardiaca, en la misma población, mostró superioridad frente a enalapril, sin importar la dosis alcanzada, de acuerdo a los resultados de 2 ensayos clínicos y 1 estudio de cohorte. Al realizar el análisis por subpoblaciones, de acuerdo a un ensayo clínico, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada o con empeoramiento, no hubo significancia estadística. De acuerdo a un ensayo clínico, hay ciertos factores agravantes que aumentan el riesgo de mortalidad cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca, estos son: admisión a terapia intensiva en el primer internamiento, nivel de NT-proBNP >2701 pg/mL, puntuación de congestión ≥4 y presentar ≥1 hospitalización por insuficiencia cardiaca en el año previo. Lo cual se confirma en otro ensayo clínico que demostró que los pacientes con un nivel de NT-proBNP alto presentan un riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular mayor que los que presentan niveles bajos. De forma similar, aquellos pacientes que tuvieron descenso de NT-proBNP secundario a S/V mostraron un menor riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. De igual forma, se observó que los pacientes con insuficiencia cardiaca de novo, o näive a tratamiento con iECA/ARA, presentaron mejores respuestas con S/V, al compararse contra enalapril, al reducir el riesgo del desenlace compuesto muerte cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca. El efecto benéfico de S/V sobre el riesgo de hospitalización por todas las causas y de muerte, así como hospitalización y muerte cardiovascular no difirió entre los pacientes con ICA con distintas fracciones de eyección (≤40% o >40%). Por otra parte, se documentó que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o insuficiencia renal, tuvieron los peores resultados en mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular o en el desenlace compuesto de mortalidad cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca. CONCLUSIONES: Se realizó un análisis que demuestra la eficacia de Sacubitrilo/Valsartán en la insuficiencia cardiaca aguda con fracción de eyección reducida, ya que disminuye la tasa de rehospitalización y la mortalidad a mediano plazo. Se tiene que considerar sus posibles efectos adversos (hipotensión sintomática) al utilizarse en pacientes con cifras tensionales bajas y debe de mantenerse la farmacovigilancia debido a los reportes de demencia en su uso crónico. Se analizaron tres estudios de costo efectividad para medir el impacto económico por la introducción de Sacubitrilo-Valsartán desde la perspectiva del sistema de salud; mientras que en el estudio de Perera, (2019) (realizado en Australia), S/V no fue costo efectivo en comparación con enalapril debido a los altos costos; en los estudios de Krittayaphong, (2021) y Tianyang (2023) realizados en China y Tailandia, respectivamente, S/V resultó ser una opción costo-efectiva en comparación con enalapril, estos resultados pueden ser debido a los bajos precios de compra y a los parámetros clínicos locales, por lo que, los resultados dependen en gran medida de algunas variables como la mortalidad, costos y solo son aplicables en los países en donde se realizaron los estudios (China, Tailandia y Australia).
Subject(s)
Humans , Neprilysin/antagonists & inhibitors , Valsartan/administration & dosage , Heart Failure/drug therapy , Health Evaluation/economics , Efficacy , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI-r) de clase funcional NYHA II a IV, en terapia médica óptima (TMO) a dosis máxima tolerable (DMT) por mínimo tres meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. El sacubitrilo/valsartán ya ha sido evaluado por el IETSI a través del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 015-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 "Eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia médica óptima". El IETSI no aprobó el uso de sacubitrilo/valsartán debido a que un único ensayo clínico aleatorizado, el estudio PARADIGM-HR, presentó múltiples limitaciones metodológicas que finalmente no lograron demostrar superioridad en eficacia y seguridad en comparación con la terapia médica óptima. La falla cardiaca o insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida es un síndrome clínico que se manifiesta sintomáticamente cuando hay un desorden cardiaco funcional o estructural que impide que el ventrículo pueda llenarse o eyectar sangre al resto del cuerpo. Por consenso, se habla de falla cardiaca con fracción de eyección (FE) reducida cuando hay una FE del ventrículo izquierdo menor a 40 %. Para clasificar la severidad de falla cardiaca con respecto a la presencia o no de síntomas, se utiliza la clasificación de clase funcional (CF) NYHA; es así, como una CF de I se da cuando el paciente es asintomático y una CF de II a IV cuando el paciente se encuentra, en diferentes niveles, sintomático. Una descompensación por falla cardiaca es un síndrome clínico agudo que por su potencial riesgo de mortalidad conduce a que el paciente se hospitalice o acuda a al servicio de emergencia. En pacientes con falla cardiaca crónica, la descompensación puede ocurrir sin un precipitante conocido, pero con mayor frecuencia se da por infecciones, hipertensión arterial no controlada, trastornos rítmicos cardiacos (taquicardia, bradicardia) o la no adherencia a la dieta o tratamiento. El manejo de la descompensación aguda por falla cardiaca no incluye los medicamentos para el manejo de falla cardiaca crónica (Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides). El manejo de falla cardiaca crónica de FE reducida se realiza con la inhibición de los tres ejes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. De esta manera, el eje de la renina es manejado con los beta-bloqueadores; el eje de la angiotensina con IECA (o ARA-II en caso de haber intolerancia a los IECA); y el eje de aldosterona con los antagonistas de aldosterona como la espironolactona. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diferentes opciones para cada grupo de medicamentos del manejo de falla cardiaca. No obstante, existen pacientes que a pesar de encontrarse en terapia medica óptima a máximas dosis tolerables con las opciones disponibles en la institución presentan falla cardiaca descompensada con requerimiento de hospitalización. Así, surge la necesidad de evaluar otras opciones de tratamiento para el manejo de la falla cardiaca crónica. METODOLOGÍA: Para responder la pregunta PICO de investigación (Tabla 1) se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática abierta en las bases de datos MEDLINE vía PubMed, Cochrane Database (ambas estrategias de búsqueda en el Anexo 1) y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias en las páginas web de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), Colegio Americano de Cardiología (ACC, por sus siglas en inglés), Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS, por sus siglas en inglés), Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés), Red Escocesa de Guías Intercolegiales (SIGN, por sus siglas en inglés), Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés), Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés), Consorcio Escocés de Medicamentos (SMC, por sus siglas en inglés) y el Instituto de Revisiones Clínicas y Económicas (ICER, por sus siglas en inglés). Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que permitieran responder la pregunta PICO formulada. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En EsSalud, se cuenta con medicamentos de las tres clases necesarias para la terapia médica óptima de falla cardiaca de fracción de eyección reducida. Estos son los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA), los beta-bloqueadores, y los antagonistas de aldosterona. El IETSI ya ha elaborado una evaluación de sacubitrilo/valsartán el cual se encuentra publicado como Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria No. 15-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018. En este dictamen no se aprueba el uso de esta tecnología sanitaria en el contexto de un paciente ambulatorio con falla cardiaca con fracción de eyección reducida, CF NYHA II-IV, recibiendo terapia médica óptima. El presente dictamen se realiza por tratarse, según los especialistas, de una población diferente al ser pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, sintomáticos (clase funcional NYHA II a IV), a pesar de recibir terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados debido a falla cardiaca descompensada. Se seleccionaron y revisaron cuatro guías de práctica clínica (AHA/ACC 2017, CCS 2016, ESC 2016, SIGN-147) las cuales no son consistentes en sus recomendaciones a favor de sacubitrilo/valsartán. Por un lado, recomiendan su uso en remplazo de los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) por considerarlo de mayor beneficio. Por otro lado, recomiendan su uso sin preferencia como una alternativa a los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Adicionalmente se incluyeron tres evaluaciones de tecnología sanitaria (NICE 2016, CADTH 2016 y ICER 2015) las cuales recomiendan el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Tanto las guías de práctica clínica como las evaluaciones de tecnologías sanitarias se realizan en el contexto de un paciente ambulatorio, diferente a la población de la pregunta PICO del presente dictamen. No se encontraron revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos que respondan la pregunta PICO del presente dictamen. A la fecha, la seguridad y tolerabilidad del uso de sacubitrilo/valsartán continúa siendo incierta. Existen varios estudios registrados en la página web clinicaltrials.gov que a pesar de haber culminado aun no tienen una publicación de sus resultados en una revista donde se realice una revisión por pares. Ante la falta de una opción terapéutica y de evidencia científica para la población de la pregunta PICO del presente dictamen, se acude a la opinión de médicos especialistas en cardiología. Los especialistas opinan que en el escenario de un paciente con falla cardiaca crónica de fracción de eyección reducida (FEVI<40%), clase funcional NYHA II a IV y que se encuentra hospitalizado por falla cardiaca descompensada a pesar de estar en terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses, el uso de sacubitrilo/valsartán podría brindar beneficio clínico al paciente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) para el manejo de los pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida de clase funcional NYHA II-IV, en terapia médica óptima por un tiempo mínimo de seis meses y que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. La vigencia del presente Dictamen Preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación y está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Subject(s)
Stroke Volume , Angiotensins/antagonists & inhibitors , Neprilysin/antagonists & inhibitors , Valsartan/therapeutic use , Heart Failure/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO CLÍNICO: La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico que representa la etapa terminal de varias cardiopatías. Se produce por una falla en la función de bomba del corazón, definida como la incapacidad para mantener adecuadamente la circulación sanguínea de acuerdo a los requerimientos metabólicos del organismo. La causa más frecuente de IC en la enfermedad coronaria, siendo otras causas las valvulopatías, miocardiopatías y cardiopatías congénitas. La IC representa uno de los motivos más frecuentes de consulta en la sala de emergencias y una causa habitual de hospitalización en unidades de cuidados intensivos. La prevalencia en la población adulta de los Estados Unidos oscila entre el 1% al 2% y alcanza el 10% en personas de entre 75 y 80 años. En Argentina, la prevalencia se estima en 1 a 1,5%. Se puede clasificar según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) en cuatro clases funcionales desde leve a severa (I-IV). El diagnóstico se realiza a través de la anamnesis y examen físico característicos. Como complemento del cuadro clínico y debido a que muchas veces puede ser difícil el diagnóstico, como en el caso de enfermedad leve o pacientes obesos, se pueden solicitar pruebas que reflejen cambios estructurales cardiacos o signos de congestión en el paciente. Además, debido a que la función ventricular se acompaña de una activación del sistema neuro-humoral, la determinación de niveles elevados de péptido natriurético cerebral (siendo los más utilizados BNP y NT-BNP) es de utilidad tanto para el diagnóstico como para el seguimiento del paciente. Los pacientes con clase funcional NYHA II/III usualmente tienen valores de BNP entre 200-500 pg/ml y cuando tienen síntomas más severos pueden llegar a valores de BNP de 400-600 pg/ml. Se aconseja que con el tratamiento estándar el BNP debe alcanzar un valor menor de 200-300 pg/ml. Entre los tratamientos farmacológicos propuestos para la IC se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril, lisinopril, etc), los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona, etc), los bloqueadores del receptor de angiotensina (candesartán, losartán, valsartán, etc), los beta-bloqueantes (propanolol, cervedilol, atenolol, etc), la digoxina y los diuréticos (furosemida, ácido etacrínico, espironolactona, etc) entre otros. Se postula el uso de sacubitrilo en combinación con valsartán para la insuficiencia cardiaca crónica debido a que podría mejorar la mortalidad y las tasas de hospitalización. TECNOLOGÍA: Sacubritilo en combinación con valsartán (SV/ Entresto®, Novartis Pharmaceuticals Corporation) es un fármaco de acción dual que se compone de un inhibidor de la neprilisina (sacubritil) y un antagonista del receptor de la angiotensina-II (valsartán). La neprilisina es un endopéptido inhibidor de la angiotensina-I, que además degrada a los péptidos natriuréticos, bradiquinina y adrenomodulina, por lo que su inhibición provoca un aumento de los mismos con un efecto vasodilatador y reducción del volumen extracelular. Por su parte, el valsartán es un bloqueador del receptor tipo 1 de la angiotensina-II, que también provoca vasodilatación y reducción del volumen extracelular. La disminución de la presión arterial es fundamental para el manejo de un paciente con IC dado que provoca una mejora en el flujo sanguíneo con la reducción de carga cardíaca. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de sacubitril en combinación con valsartán en la insuficiencia cardiaca crónica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs, una GPC, una ETS y dos políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a sacubitrilo en combinación con valsartán para insuficiencia cardiaca es escasa y de alta calidad. Un único ensayo clínico aleatorizado mostró un beneficio en la reducción de las muertes de todas las causas, muertes cardiovasculares y hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardiaca al ser comparada con enalapril, en pacientes con insuficiencia cardíaca estable clase funcional (NYHA) II-III con fracción de eyección menor a 35%, péptido natriurético elevado y que cumplan con el tratamiento estándar recomendado. No se encontraron reportes de resultados a largo plazo ni en subgrupos específicos (alto riesgo, enfermedad de Chagas). Una guía de práctica clínica de Canadá y una evaluación de tecnología sanitaria de Estados Unidos recomiendan de forma condicional la combinación sacubitrilo / valsartán en insuficiencia cardiaca leve a moderada. Las políticas de cobertura identificadas (Estados Unidos) incluyen sacubitril / valsartán dentro de su cobertura. Su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.